Progeria

Progeria (también conocido como "Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome", "síndrome de Hutchinson-Gilford", y "síndrome de Progeria") es una condición genética muy rara en donde los síntomas que se parecen a aspectos del envejecimiento se manifiestan en una edad temprana. La palabra progeria viene de las palabras griegas "pro" , significando "antes", y "géras" , significando "la vejez". El desorden tiene el frecuencia muy bajo y ocurre en aproximadamente 1 por 8 millones de nacimientos vivos. Los nacidos con progeria típicamente vivo a su mediados de adolescencia y a principios de años veinte. Es una condición genética que ocurre como una nueva mutación (de novo) y raramente se hereda. Aunque el término progeria se aplique en sentido estricto a todas las enfermedades caracterizadas por síntomas envejecidos prematuros y a menudo se use como tal, a menudo se aplica expresamente en la referencia a Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

Los científicos en particular se interesan en progeria porque podría revelar pistas sobre el proceso normal del envejecimiento. Progeria fue descrito primero en 1886 por Jonathan Hutchinson. También fue descrito independientemente en 1897 por Hastings Gilford. La condición se llamó más tarde Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

Signos y síntomas

Los niños con progeria por lo general desarrollan los primeros síntomas durante el infancia. Los síntomas más tempranos incluyen el fracaso de prosperar y una condición de piel parecida a scleroderma localizada. Como unos años del niño infancia pasado, las condiciones adicionales por lo general se hacen aparentes aproximadamente 18-24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia del cuerpo lleno y un aspecto distintivo (pequeña cara y mandíbula, nariz cansada) son todas las características de progeria. Los signos y los síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a empeorar como los años del niño. Más tarde, la condición causa piel arrugada, atherosclerosis, fracaso de riñón, pérdida de la vista, pérdida de cabello y problemas cardiovasculares. Scleroderma, un endurecimiento y el apretamiento de la piel en tronco y extremos del cuerpo, es frecuente. La gente diagnosticó con este desorden por lo general tienen cuerpos pequeños, frágiles, como aquellos de la gente mayor. La cara es por lo general arrugada, con una cabeza más grande con relación al cuerpo, una cara estrecha y una nariz del pico. Las venas del cuero cabelludo prominentes son evidentes (hizo más obvio por la pérdida de cabello), así como los ojos prominentes. La degeneración de Musculoskeletal causa la pérdida de grasa del cuerpo y músculo, uniones tiesas, dislocaciones de la cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no mayor. Los individuos por lo general retienen el desarrollo mental y de motor normal.

Causa

En condiciones normales, el gene LMNA codifica prelamin llamado de una proteína A, que lleva al lamin Una forma. Hay un grupo farnesyl atado al carboxyl-término de su estructura. La molécula de Farnesyl permite que prelamin un se ancle en el borde nuclear, y luego se quita.

Antes de finales del 20mo siglo, la investigación en progeria cedió muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de progeria era una mutación del punto en la posición 1824 del gene LMNA, sustituyendo cytosine con thymine, creando una forma truncada, progerin, del prelamin Una proteína cuyo procesamiento adicional es anormal. Lamin normal A es una proteína estructural principal de lamina nuclear del núcleo (junto con lamin C); cuando LMNA se transforma, farnesyl grupo no se puede quitar y progerin no se integra en esta estructura y se acumula, interrumpiéndola. Esto es cuando HGPS aparece. Ya que lamina nuclear participa en organización chromatin y apoyo del sobre nuclear; esto interrumpe el núcleo de la célula humana en conjunto, limitando la capacidad de la célula de dividirse. Entonces, el aspecto de núcleos afectados parece a burbujas o un racimo de uvas. Progerin también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en células del tipo salvajes senescentes.

A diferencia de "enfermedades envejecidas aceleradas" (como síndrome de Werner, síndrome de Cockayne o xeroderma pigmentosum), el progeria no es causado por la reparación del ADN defectuosa. Como estas enfermedades muestran lo que se considera aspectos diferentes del envejecimiento, pero nunca cada aspecto, a menudo los llaman "progerias segmentario".

Diagnóstico

El diagnóstico se sospecha según signos y síntomas, como los cambios de piel, crecimiento anormal y caída del cabello. Una prueba genética de mutaciones LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria.

Tratamiento

Ningunos tratamientos se han probado eficaces. La mayor parte de tratamiento se concentra en reducir complicaciones (como la enfermedad cardiovascular) con cirugía de carretera de circunvalación de corazón o aspirina de la dosis baja. Los niños también se pueden beneficiar de una dieta de la caloría alta.

El tratamiento de la hormona del crecimiento se ha intentado.

Se ha propuesto un tipo de la medicina contra el cáncer, los inhibidores farnesyltransferase (FTIs), pero su uso se ha generalmente limitado con modelos de animal. Un ensayo clínico de la Fase II usando el FTI lonafarnib comenzó en el mayo de 2007. En estudios de las células otra medicina contra el cáncer, rapamycin, causó el retiro de progerin de la membrana nuclear a través de autophagy. Se ha probado que pravastatin y zoledronate son medicinas eficaces cuando viene al bloqueo de la producción del grupo farnesyl. Sin embargo, es importante recordar que ningún tratamiento es capaz de curar progeria.

Los inhibidores de Farnesyltransferase (FTIs) son medicinas que inhiben la actividad de una enzima necesaria a fin de hacer una relación entre proteínas progerin y grupos farnesyl. Esta relación genera el accesorio permanente del progerin al borde nuclear. En progeria, el daño celular se puede apreciar porque ese accesorio ocurre y el núcleo no está en un estado normal. Lonafarnib es un FTI, el que significa que puede evitar esta relación, por tanto progerin no puede permanecer adjunto al borde del núcleo y tiene ahora un estado más normal.

La entrega de Lonafarnib no es aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos estadounidense (FDA). Por lo tanto, sólo se puede usar en ciertos ensayos clínicos. Hasta que el tratamiento de FTIs se ponga en práctica en niños progeria no sabremos sus efectos — que son positivos en ratones.

Pravastatin, cambiado como Pravachol o Selektine, se incluye en la familia de statins. Así como el zoledronate (también conocido como Zometa y Reclast, que es un bisphosphonate), su utilidad en el Hutchinson-Gilford progeria síndrome (HGPS) es la prevención de la formación de grupos farnesyl, qué progerin tiene que provocar la enfermedad.

Algunos juicios de animal se han realizado usando FTIs o una combinación de pravastatin y zoledronate para observar si son capaces de invertir núcleos anormales.

Los resultados, obtenidos por análisis microscópico de electrones cegado y microscopia immunofluorescence, mostraron que las anormalidades del núcleo se podrían invertir en ratones transgenic que expresan progerin. La reversión también se observó en vivo — células cultivadas de seres humanos con progeria — debido a la acción de los pharmacs, que bloquean la proteína prenylation (la transferencia de un polipéptido farnesyl al C-terminal cysteine). Los autores de ese juicio añaden, cuando viene a los resultados, que: “Adelante sugieren que la biopsia de piel puede ser útil para determinar si la proteína farnesylation inhibidores ejerce efectos en sujetos con HGPS en ensayos clínicos”.

A diferencia de FTIs, los pravastatin y zoledronate fueron aprobados por los Estados Unidos. FDA (en 2006 y 2001 respectivamente), aunque no se vendan como un tratamiento por progeria. Pravastatin es usado para disminuir niveles de colesterol y zoledronate para prevenir hypercalcaemia.

Rapamycin, también conocido como Sirolimus, es un macrolide. Hay estudios recientes acerca de rapamycin que concluyen que puede minimizar los efectos phenotypic de progeria fibroblasts. Otras consecuencias observadas de su uso son: abolición de blebbing nuclear, degradación de progerin en células afectadas y reducción de formación de conjuntos progerin insoluble. Todos estos resultados no vienen de ningún ensayo clínico, aunque se crea que el tratamiento podría beneficiar a niños HGPS.

Siempre se debería tomar en la cuenta que ningún tratamiento se entrega a fin de curar a Hutchinson-Gilford progeria síndrome; todas las medicinas potenciales están en etapas preclínicas.

Pronóstico

Como no hay ninguna cura conocida, pocas personas con progeria exceden 13 años de la edad. Al menos el 90% de pacientes muere de complicaciones de atherosclerosis, como ataque cardíaco o golpe.

El desarrollo mental negativamente no se afecta; de hecho, la inteligencia tiende a estar encima del promedio. Con respecto a los rasgos de envejecimiento de esto progeria parece manifestarse, el desarrollo de síntomas es comparable al envejecimiento a un precio ocho a diez veces más rápido que normal. Con respecto a rasgos del envejecimiento de esto progeria no expone, los pacientes no muestran ningún neurodegeneration o predisposición del cáncer. También no desarrollan las llamadas condiciones "de desgaste" comúnmente asociadas con el envejecimiento, como cataratas (causado por la exposición UV) y osteoarthritis (causado por la ropa mecánica).

Aunque pueda no haber ningún tratamiento acertado por propio progeria, hay tratamientos por los problemas que causa, como problemas artríticos, respiratorios, y cardiovasculares.

Epidemiología

Un estudio de los Países Bajos ha mostrado un frecuencia de 1 en 4 millones de nacimientos. Actualmente, hay 80 casos conocidos en el mundo. Aproximadamente 140 casos se han relatado en el historial médico.

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome clásico es por lo general causado por una mutación esporádica que ocurre durante las etapas tempranas del desarrollo del embrión. Nunca casi se pasa del padre afectado al niño, ya que los niños afectados raramente viven el bastante mucho tiempo para tener propios niños (muy pocos niños con progeria hasta viven por delante de los años del adolescente para ser 21).

Hubo sólo dos casos conocidos en los cuales se hizo evidente que una persona sana puede llevar la mutación LMNA que causa progeria. Estos transportistas se identificaron porque lo pasaron a sus niños. Una familia de India tiene cinco niños con progeria, aunque esto no sea HGPS clásico; eran el sujeto de un documental de Bodyshock de 2005 titulado Los Niños de 80 años, mientras el otro de Bélgica tiene dos.

En el septiembre de 2011, el primer caso relatado de un niño africano negro con progeria se relató, Ontlametse Phalatse sudafricano de 12 años. La Fundación de Investigación Progeria en el Hospital de Niños Boston, afiliado la Facultad de medicina de la Universidad de Harvard, la trata y supervisa su caso.

Investigación

Varios descubrimientos se han hecho lo que ha llevado al mayor entendimiento y el tratamiento quizás eventual.

Un informe de 2003 en la Naturaleza dijo que progeria puede ser un de novo rasgo dominante. Se desarrolla durante la división celular en zygote recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Es causado por mutaciones en el LMNA (lamin Una proteína) gene en el cromosoma 1; la forma transformada de lamin A comúnmente se conoce como progerin. Uno de los autores, Leslie Gordon, era un médico que no sabía nada sobre progeria hasta que su propio hijo, Sam, se diagnosticara en 21 meses. Gordon y su marido, el pediatra Scott Berns, fundaron la Fundación de Investigación Progeria.

Lamin A

El Lamin A es un componente principal de un andamio de la proteína en el borde interior del núcleo llamado lamina nuclear que ayuda a organizar procesos nucleares como síntesis del ADN y ARN.

El Prelamin A contiene una caja CAAX en el C-término de la proteína (donde C es un cysteine y A es cualquier aminoácido aliphatic). Esto asegura que el cysteine sea farnesylated y permita que prelamin un ligue membranas, expresamente la membrana nuclear. Después prelamin A se ha localizado a la célula membrana nuclear, los aminoácidos del C-terminal, incluso el farnesylated cysteine, son hendidos lejos por un probromista específico. La proteína que resulta, ahora lamin A, ya no es ligada a la membrana y realiza funciones dentro del núcleo.

En HGPS, el sitio de reconocimiento que la enzima requiere para la hendidura de prelamin un a lamin A se transforma. El Lamin A no se puede producir, y prelamin A aumenta en la membrana nuclear, causando blebbing nuclear característico. Esto causa los síntomas de progeria, aunque la relación entre el núcleo deforme y los síntomas no se conozca.

Un estudio que comparó células pacientes HGPS con las células de piel de seres humanos normales jóvenes y mayores encontró defectos similares en el HGPS y células mayores, incluso la abajo-regulación de ciertas proteínas nucleares, daño del ADN aumentado, y demethylation de histone, llevando redujo heterochromatin. Nematodes sobre su vida útil muestran que lamin progresivo cambia comparable a HGPS en todas las células, pero neuronas y gametos. Estos estudios sugieren que lamin Unos defectos tienen que ver con el envejecimiento normal.

Modelo Mouse de progeria

Un modelo del ratón de progeria existe, aunque en el ratón, el LMNA prelamin A no se transforme. En cambio, ZMPSTE24, el probromista específico que se requiere quitar el C-término de prelamin A, falla. Ambos casos causan la concentración de farnesylated prelamin un en la membrana nuclear y en LMNA nuclear característico blebbing. Fong et al. use un farnesyl transferase inhibidor (FTI) en este modelo del ratón para inhibir la proteína farnesylation de prelamin A. Los ratones tratados tenían la mayor fuerza de apretón y la probabilidad inferior de la fractura de la costilla y pueden vivir más largos que ratones no tratados.

Este método "no cura" directamente la causa subyacente de progeria. Este método previene prelamin un de ir al núcleo en primer lugar de modo que ningún prelamin A pueda aumentar en la membrana nuclear, pero igualmente, no hay ninguna producción de lamin normal un en el núcleo. El Lamin A no parece ser necesario para la vida; los ratones en los cuales el gene de Lmna se deja pasmado no muestran ningunos síntomas embryological (desarrollan un Esmeril-Dreifuss condición parecida a una distrofia muscular postnatalmente). Esto implica que es la concentración de prelamin un en el lugar equivocado, más bien que la pérdida de la función normal de lamin A, que causa la enfermedad.

Se supuso que la parte de la razón que el tratamiento con un FTI como el alendronate es ineficaz es debido a prenylation por geranylgeranyltransferase. Ya que los statins inhiben geranylgeranyltransferase, la combinación de un FTI y statins se intentó, y marcadamente mejoró "los fenotipos parecidos al envejecimiento de ratones deficientes en el metalloproteinase Zmpste24, incluso retraso de crecimiento, pérdida de peso, lipodystrophy, pérdida de cabello y defectos del hueso".

Cultura de masas

Quizás una de las influencias más tempranas de progeria en la cultura de masas ocurrió en el cuento de 1922 El Caso Curioso de Benjamin Button por F. Scott Fitzgerald (y más tarde soltó como una película en 2008). El protagonista principal, Benjamin Button, nace como un hombre de setenta años y años hacia atrás; se ha sugerido que esto fuera inspirado por progeria.

Charles Dickens puede haber descrito un caso de progeria en la familia de Smallweed de la Casa Triste, expresamente en el abuelo y sus nietos Judy y el hermano gemelo Bart. Orlando Gardiner de la serie de libros de la ciencia ficción Otherland sufre de esta enfermedad.

La novela de Chuck Palahniuk Frecuentada incluye un carácter, Brandon Whittier, que muere de progeria en 13.

El juego de David Lindsay-Abaire Kimberly Akimbo dramatiza la experiencia de la experiencia de Kimberly Levaco de carácter central con progeria.

En la película, varias películas famosas han presentado progeria o enfermedades parecidas a progeria. 2009 película de Bollywood Paa, liberado en el diciembre de 2009, tiene su argumento alrededor de progeria (presentando como estrella a Amitabh Bachchan, jugando a un muchacho de 13 años Auro). Jack de la película de 1996, Robin Williams protagonizado, retrata un carácter quien tiene una condición que hace que él envejezca a 4 veces el precio normal. Esto estaba posiblemente basado en progeria aunque no sea por otra parte una representación exacta del síndrome. En el Corredor de la Lámina de la película el carácter J.F. Sebastian es un diseñador genético que no se permite emigrar no mundial debido a su progeria.

El viajero espacial extraterrestre en 1986 rueda El Encuentro de Aurora fue jugado por Mickey Hays, un joven que sufrió de progeria.

En el episodio de la serie el Ángel Oscuro tituló "Designan Este", "la versión más joven de Max" tiene la enfermedad. Progeria se presentó en el episodio de X-archivos "Joven en el fondo," donde un científico que estudia la enfermedad encontró una manera de invertir el proceso de envejecimiento.

El rabino Harold Kushner, el autor del libro conocido Cuando las Cosas Malas Pasan a la gente Buena, tenía un hijo que sufrió de esta enfermedad, y la enfermedad de su hijo era probablemente el ímpetu para este libro sobre el sufrimiento.

Leon Botha, un artista visual sudafricano y PINCHADISCOS que apareció en un vídeo para el grupo del golpe del delirio conceptual Muere Antwoord, era una de la gente más vieja en el mundo que vivió con progeria, muriendo un día después de su 26to cumpleaños el 5 de junio de 2011.

Véase también

  • Síndrome de Werner, también llamado progeria Adulto
  • Biogerontology
  • Enfermedad degenerativa
  • Laminopathies
  • Lipodystrophy
  • Hayley Okines, una muchacha inglesa con progeria que se conoce por extender la conciencia progeria
  • Brooke Greenberg, una muchacha americana con la condición de enfrente (permanentemente un bebé), conocido como Síndrome X.

Enlaces externos


Educación en los Países Bajos / Juicios de la bruja de Salem
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